【科研摘要】
恶性骨肿瘤通常伴有溶骨性破坏和严重的病理性骨折。当前的治疗策略可以在很大程度上抑制肿瘤的增殖，但是肿瘤和相关骨缺损的高复发率仍然是一个重大挑战。最近，北京大学口腔医院卫彦副教授团队，吉林大学中日联谊医院泌尿外科谷欣权教授团队，中国科学院稀土资源利用国家重点实验室王帆副研究员团队合作在《Advanced Functional Materials》上发表题为Injectable In Situ Induced Robust Hydrogel for Photothermal Therapy and Bone Fracture Repair的论文。这项研究旨在通过开发新型的近红外（NIR）光响应型和机械强度强的水凝胶来解决这些问题，该水凝胶可提供出色的光热肿瘤治疗和骨折修复能力。由于形成了具有上转换镧系元素-金杂化纳米颗粒和藻酸盐分子的复杂网络，因此制备的水凝胶具有良好的生物相容性和超强的光热效应。皮下肿瘤模型用于证明可以通过局部光热疗法有效地根除肿瘤，而在观察期内没有肿瘤复发。此外，由于原位Ca2+交联，注入的水凝胶在机械上变得牢固，从而提供了支持性基质，可通过稳定骨折的骨结构来促进修复骨缺损。这种单一材料提供的高光热效应和强大的支持能力证明了使用拟议的水凝胶同时治疗骨肿瘤去除和骨愈合的潜力。
【主图见析】
【资料图】
图1UCNP-Au-Alg水凝胶的制备和在肿瘤光疗和骨固定中的应用示意图。通过溶剂热法合成并用PEI功能化的Core @ shell UCNP。通过氧化还原反应原位生长超小金纳米颗粒（≈1-2nm），以获得UCNP-Au纳米颗粒。通过静电络合直接将UCNP-Au NP与藻酸钠混合可制得均质的UCNP-Au-Alg水凝胶。向骨组织的高Ca2+环境中进行腹膜注射有助于形成机械强度高的UCNP‐Au‐Alg水凝胶。水凝胶的近红外辐射导致有效的光热转化，以增强其治疗效果。水凝胶的强大机械性能可防止骨骼破裂。
图2Ca2+介导的UCNP‐Au‐Alg水凝胶的制备和表征。A）UCNP-Au NPs（比例尺：50 nm）的TEM图像，其中插图包括核壳UCNP（紫色）和Au NPs（黄色）。B）（A）中TEM图像中指定区域的放大图，显示了涂在UCNP表面上的超小金纳米颗粒（≈1-2nm）（比例尺：10 nm）。C）通过细针注射的紫色UCNP-Au-Alg水凝胶的数码照片。D–F）在装载（D）之前，负载≈150倍于水凝胶样品重量（无破损）（E），并在卸荷并浸入水中20分钟（F）后恢复到原始形状。G）Ca2+介导的UCNP-Au-Alg水凝胶的扫描电子显微镜图像（比例尺：100 µm）。H）在不同G/M比下对Ca2+介导的UCNP-Au-Alg水凝胶（0.2 wt％UCNP-Au NPs; 2 wt％海藻酸钠）的压缩和I）拉伸测试。J）Ca2+介导的UCNP-Au-Alg水凝胶（0.2 wt％UCNP-Au NP; 2 wt％海藻酸钠; G/M比= 2/1）的流变行为。
图3UCNP-Au-Alg水凝胶的光热转化和细胞活性在体外。A）UCNP-Au-Alg水凝胶（0.1或0.2 wt％UCNP-Au NPs; 2 wt％海藻酸钠）和对照组的水和海藻酸钠（2 wt％）在808 nm激光辐照下1的温度-时间曲线W cm-22分钟3分钟，B）对应的红外热图像说明了辐照期间样品温度的变化（比例尺：1 cm）。C）在1 W cm-2的808 nm激光辐照下，Ca2+介导的UCNP-Au-Alg水凝胶（0.2 wt％UCNP-Au NP; 2 wt％海藻酸钠）的数字和红外热图像3分钟。D）基于在Ca2+介导的UCNP-Au-Alg水凝胶（0.025、0.05、0.1或0.2 wt％UCNP-Au NP; 2 wt％的海藻酸钠）下孵育的T24细胞的活力在1的808 nm激光照射下的光热细胞毒性W cm-23分钟。E）将钙黄绿素AM/PI染色的T24细胞与Ca2+介导的UCNP-Au-Alg水凝胶（0.2 wt％UCNP-Au NP; 2 wt％藻酸钠）和对照Ca2+介导的Alg水凝胶一起孵育后的荧光图像不使用808 nm激光照射3分钟（0.5或1 W cm-2）（比例尺：50 µm）。F）用Annexin V-FITC/PI进行流式细胞术分析，以观察用对照PBS或Ca2+介导的UCNP-Au-Alg水凝胶（0.2 wt％UCNP-Au NP; 2 wt％的海藻酸钠）处理的T24细胞的凋亡/坏死情况使用和不使用1 W cm-2的808 nm激光照射3分钟。
图4UCNP-Au-Alg水凝胶的光诱导抗肿瘤特性的体内评估。A）在健康的BALB中形成钙离子介导的对照Alg水凝胶（2 wt％海藻酸钠）和钙离子介导的UCNP‐Au Alg水凝胶（0.2 wt％UCNP‐Au NP; 2 wt％海藻酸钠）形成的数字照片/ c鼠标（比例尺：1厘米）。B）皮下注射对照Alg水凝胶（2 wt％海藻酸钠）后5分钟，12小时和1周，用808 nm激光（1 W cm-2进行3分钟）照射健康BALB/c小鼠的红外热图像和UCNP-Au-Alg水凝胶（0.2重量％UCNP-Au NP；2重量％海藻酸钠）。C）PBS肿瘤周围注射，PBS肿瘤周围激光照射，UCNP‐Au‐Alg肿瘤周围注射，UCNP‐Au‐Alg肿瘤周围注射，一次照射或UCNP‐Au‐Alg肿瘤周围注射处理的样品组的相对肿瘤体积变化用14天后两次的肿瘤组织数码照片进行两次照射。E）苏木精和曙红（H＆E），Ki67和TdT介导的dUTP尼克末端标记（TUNEL）染色在PBS肿瘤周围注射，激光照射的PBS肿瘤周围注射，UCNP‐Au‐Alg肿瘤周围注射和UCNP之后的肿瘤组织切片‐Au-Alg肿瘤周围注射一次照射，其中红色和绿色荧光分别代表Ki67和TUNEL信号，蓝色代表被DAPI染色的细胞核（比例尺：50 µm）。
图5用于评估UCNP-Au-Alg水凝胶的骨缺损修复和固定能力的体内模型。A）使用UCNP‐Au‐Alg水凝胶（0.2 wt％UCNP‐Au; 2 wt％海藻酸钠）和PBS作为对照的骨缺损大鼠模型和修复示意图。B）在手术后的不同时间点用PBS或UCNP-Au-Alg水凝胶处理的胫骨的X射线图像，其中红色虚线圆圈表示缺陷的变化（低密度）（比例尺：1 cm）。C）根据对（B）中X射线图像的分析，用PBS或UCNP-Au-Alg水凝胶处理的胫骨骨折发生率。D）治疗后14天，用PBS或UCNP-Au-Alg水凝胶处理的胫骨的3D micro-CT图像，在垂直截面（左），横截面（中间）和重建（右）中（比例尺：1毫米）。E）手术后14天，用PBS（上）和UCNP-Au-Alg水凝胶（下）治疗的胫骨病理切片。用PBS处理的胫骨中部白色囊状肿胀（带圆圈）是由于假性包扎在骨折末端的假关节。胫骨上的紫色底物（带圆圈）是原位Ca2+介导的UCNP-Au-Alg水凝胶（比例尺：1厘米）。
【总结】
由于形成了紧密的网络，因此开发了具有出色的光热转化和保留特性的新型坚固的杂化UCNP-Au-Alg水凝胶。皮下肿瘤模型用于证明可以通过无创NIR光操纵彻底根除肿瘤而无任何复发。由于与环境Ca2+的相互作用，在体内实现了对软质材料的自适应机械增强。水凝胶用作内部支持基质，以促进受损骨的有效愈合。因此，这种单一材料显示出有望作为与骨相关的癌症治疗方法，并最大程度地减少由内外应力影响引起的病理性骨折。与先前报道的非手术治疗不同，拟议的策略在抑制肿瘤和预防并发症方面具有许多优势。UCNP-Au-Alg水凝胶可作为骨相关转移的临床应用的新途径。
参考文献：doi.org/10.1002/adfm.202010779
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